Вирусы. Скорее друзья, чем враги - Карин Меллинг Страница 25

Одним из отличительных свойств опухолевых клеток является наличие теломеразы, специализированной формы обратной транскриптазы. Она называется теломеразной обратной транскриптазой (TERT), локализуется на концах всех хромосом и проявляет активность в период эмбрионального развития, когда происходит элонгация концов хромосом, в результате чего образуется буферная зона. Элонгация представляет собой монотонный многократный повтор участков, состоящих из семи нуклеотидов. После рождения эти концы становятся короче с каждым делением клетки, так как для функционирования механизма репликации ДНК необходимо некоторое пространство, что-то вроде места для разворота. После этого участок потерян, то есть идет работа молекулярных часов, и при каждом раунде клеточного деления концы хромосом становятся все короче и короче, пока процесс не доходит до области с важной генетической информацией, и тогда это становится опасным! В этот момент концы смыкаются и как бы «склеиваются», после чего клетка погибает. Это явление было открыто Барбарой Макклинток, которую я еще раз упомяну ниже. Можно ли, основываясь на длине теломер, предсказать продолжительность жизни? Нет, это невозможно, поскольку у разных клеток разные молекулярные часы, которые идут с разной скоростью, таким образом у теломер длина разная. Тогда возможно ли хотя бы восстановить удаленные концы, чтобы предотвратить гибель клетки и, следовательно, продлить ее жизнь? Это может стать целью исследований, однако долгоживущие клетки могут оказаться опухолевыми. К таким клеткам относятся клетки HeLa. Одно из общих свойств опухолевых клеток – способность бесконечно делиться. В опухолевых клетках теломераза способна вновь активироваться, что вызывает элонгацию концов, как в эмбрионе. Архимед говорил о точке опоры, находящейся вне Земли. В нашем случае «точка опоры» находится не вне хромосомы, а на ее удлиняемых концах.

Можно ли утверждать обратное и задать следующий вопрос: «Существует ли определенный ингибитор, способный остановить рост опухолевых клеток путем инактивирования теломеразы, то есть действуя как противораковый препарат?» Да, есть: в 90% всех опухолей теломераза активна и является потенциальной мишенью терапии. Этот подход разрабатывается рядом институтов и компаний, в частности Институтом Пастера в Париже и компанией Geron Corporation в США.

Можно активировать теломеразу, чтобы продлить жизнь определенных клеток. Это и есть антивозрастная терапия, направленная на достижение вечной молодости, – может быть, даже удалось бы предотвратить появление морщин! Биотехнологические компании заинтересованы в разработке кремов, которые, если верить рекламе по телевидению, «активируют теломеразы». Много ли людей понимают, что это значит? Такие заявления звучат очень научно, особенно когда в рекламном ролике снимаются люди в белых халатах, что делается намеренно, чтобы мотивировать людей приобретать продукт как препарат, – но это обещание не имеет ничего общего с действительностью.

На протяжении многих лет у исследователей рака было некорректное представление о теломеразах, поскольку большинство исследований рака человека проводится на мышиных моделях, хотя у мышей рак развивается без участия теломераз. В связи с этим возникает вопрос, подходят ли мышиные модели для вышеуказанных исследований. Но их трудно заменить другими моделями.

Элизабет Блэкберн из Сан-Франциско и ее бывшая студентка Кэрол Грейдер совместно с Джеком Шостаком получили Нобелевскую премию за открытие теломеразы. В одном эксперименте Шостак показал, что защищенные концы теломераз – обычное явление (он показал это на примере одноклеточного организма тетрахимены, а позже на дрожжах, у мышей и лягушек). Недавно он разработал «интеллектуальную электростанцию» для исследователей, использующих эволюционные подходы и эволюционные технологии, «чтобы обогнать естественную эволюцию природы». Манфред Эйген первым разработал эволюционные биотехнологии для усовершенствования состава химических соединений. Шостак тоже пытается исследовать липидные капли, стремясь понять, что заставляет капли делиться, – речь идет о модели с применением волны колебания для деления клеток.

Нечасто Нобелевскую премию присуждают «дважды», за открытие двух столь родственных молекул, как ОТ и TERT. Возможно, сходство между ними заметили не сразу. В последнее время появляется все больше свидетельств, что теломеразы способны транскрибировать РНК в РНК и восстанавливать поврежденную ДНК – это совсем неочевидные функции для теломеразы.

В качестве противораковой терапии мы использовали теломерические структуры, так называемые псевдоузлы, чтобы получить более плотные «узлы» и блокировать активность теломеразы. При проведении исследования на мышиной модели мы с помощью Элизабет Блэкберн остановили рост опухоли (злокачественной меланомы). Том Чех тоже занимается изучением теломеразы. Однажды я задала ему довольно глупый вопрос: имеет ли теломераза РНКазу Н? Мне до сих пор неловко за свой вопрос, поскольку следовало бы знать, что ответ: нет, нет праймера РНК, который удаляется с использованием РНКазы Н. ДНК элонгируется, а РНК остается в зафиксированном состоянии и копируется дальше с целью наращивания цепочки ДНК. Семь нуклеотидов РНК (TTAAGGG) копируются несколько тысяч раз, и в результате происходит элонгирование теломеры. Кроме того, Том Чех сказал, что, по его мнению, ОТ древнее теломеразы, так как ОТ наблюдается повсеместно, тогда как теломеразы имеют более специализированные функции и в процессе эволюции появились позднее. А может быть, наоборот?

Интересно отметить, что у насекомых выработался другой механизм защиты концов хромосом – в качестве коротких мобильных фрагментов ДНК они используют транспозоны, которые мигрируют и связываются с концами хромосом. Это напоминает наращивание волос парикмахером и не предусматривает собственно роста волос. Однако даже транспозоны являются носителями фермента транспозазы, которая родственна теломеразе и обратна транскриптазе, первая фиксируется на теломере, а вторая подвижна. Являются ли теломеразы вырождающимися транспозонами? Для защиты концов хромосом выработались разные механизмы, и все они имеют отношение к ретровирусам и обратной транскриптазе.