Неизвестное наше тело. О полезных паразитах, оригами из ДНК и суете вокруг гомеопатии - Рафаил Нудельман Страница 34

О процессе образования бляшек Абета мы уже говорили. А как происходит образование тау-клубков? Что это вообще такое — тау-белки? Оказывается, они давно известны биологам, задолго до того, как их связали с БА. Ведь тау-молекулы присутствуют не только в нейронах. Они существуют также в клетках многих других типов и всюду играют одну и ту же важную и благотворную роль — помогают упрочению тех белковых волокон, которые образуют скелет любой клетки. В нормальном виде молекулы тау-белка выглядят как средней длины цепочки атомов, кое-где закрученные короткими спиральками. Они содержат много фосфора и иногда называются поэтому «фосфо-белками». Бывает, однако, что по каким-либо причинам эти молекулы присоединяют излишний фосфор. Такие чрезмерно насыщенные фосфором тау-молекулы теряют свою обычную форму, и их спиральки сплетаются друг с другом. Тогда образуется клубок тау-молекул, похожий на комочек ниток.

Установлено, что между этапом, на котором имеются только здоровые тау-молекулы, и этапом, когда преобладают клубки «больных», имеется целый ряд промежуточных форм. В срезах мозга мышей после вскрытия обнаруживаются соединения тау-молекул по две, по три, по четыре и так далее — уже знакомые нам олигомеры. Вот тогда-то, по аналогии с Абета-олигомерами, и появилась мысль о том, что БА может вызываться также и тау-олигомерами. Подтверждение эта мысль получила в конце 2011 года, когда было установлено, что в срезах мозговых тканей людей, умерших от БА, концентрация тау-олигомеров в четыре раза больше, чем в срезах людей, при жизни не страдавших от этой болезни.

Каким же образом тау-клубки могут вредить работе нейронов? Простейшая возможность состоит в том, что испорченные тау-молекулы (которые затем собираются в клубки) теряют свою главную способность — поддерживать скелет клетки. Поэтому по мере роста числа испорченных тау-молекул нейронный «скелет» теряет прочность, а это, естественно, нарушает работу самого нейрона.

Еще один возможный путь влияния тау-клубков на работу нейрона обнаружила недавно группа мельбурнского ученого Буша. Оказалось, что тау-белок необходим не только для упрочнения внутринейронного скелета, но также для выброса из нейрона лишних атомов железа. Это позволяет думать, что, когда тау-молекулы склеиваются в клубок и выходят из строя, в нейроне накапливается избыток железа, а это ведет к образованию оксидантов, которые постепенно разрушают такой нейрон. (Впрочем, в июле 2013 года канадские ученые показали, что виной порчи нейронов при отсутствии тау-белка является накопление не столько железа, сколько меди.)

В то время как многие исследователи продолжают изучение загадок возникновения БА, а другие ищут ответ на вопрос о механизме порчи нейронов, третьи занимаются не менее важным вопросом: каким способом болезнь распространяется в мозгу? Ведь и на этом пути могут найтись «чувствительные точки», воздействуя на которые подходящим препаратом удастся прервать развитие БА. И вот в начале 2012 года сразу две исследовательские группы, одна под руководством Карен Дафф и Скотта Смола из Колумбийского университета и другая под руководством доктора Хаймана из Массачусетского госпиталя, экспериментально решили этот вопрос для случая тау-клубков. Они создали у мышей аналог болезни Альцгеймера, вводя им человеческий ген тау с мутацией, вызывающей раннее образование тау-клубков, причем добились того, чтобы этот ген у мышей работал только в нейронах гиппокампуса, который у людей заведует памятью. Затем они стали наблюдать за развитием болезни. Для этого они анализировали мозг первой мыши через неделю после начала эксперимента, второй — через две недели и так далее на протяжении 22 месяцев. И тогда выявилась удивительная картина. У первых мышей клубки обнаруживались только в исходной области, но постепенно они стали появляться все дальше от нее, вплоть до тех участков коры головного мозга, где сконцентрированы важнейшие когнитивные процессы. Эта картина распространения тау-клубков соответствовала течению болезни у людей: сначала растущая утрата памяти, а затем — расстройство мышления вообще. Иными словами, оказалось, что верна вторая точка зрения: БА (по крайней мере, тот ее аспект, который связан с тау-клубками) распространяется наподобие вирусной инфекции — первый пораженный нейрон дает начало группе тау-клубков, которые заражают соседние нейроны; там образуются новые поколения клубков, которые распространяются еще шире, пока не захватят весь этот участок мозга, а оттуда продолжат свой путь в соседние участки.

Исследователям удалось выявить и пути такого распространения. Оказалось, что пути клубков от больных нейронов к здоровым пролегают через межнейронные промежутки — синапсы, через которые от нейрона к нейрону переходит нервный сигнал. Обычно через синапсы проходят только отдельные молекулы, но в случае БА через те же синапсы из нейрона в нейрон переходят целые тау-клубки. Это означает, что приход тау-клубков к здоровому нейрону тоже играет роль некого «сигнала», в ответ на который во втором нейроне появляются свои тау-клубки. Но что же указывает тау-клубкам, в какие нейроны переходить? По мнению Дафф, роль таких «дорожных указателей», скорее всего, играют скопления молекул Абета-42, которые являются своего рода «стрелочниками»: появление таких скоплений на каком-то нейроне указывает тау-белкам, что данный нейрон почему-либо более восприимчив к «заражению» (например, уже продырявлен олигомерами Абета). Абета-скопления, говорит Дафф, как бы «помечают клеймом» приговоренные к смерти нейроны, тогда как тау-клубки приводят этот приговор в исполнение.

Все перечисленные выше открытия естественным образом породили столь же многочисленные попытки создания препаратов, которые могли бы прервать развитие БА на той или иной ее стадии. К сожалению, эти попытки пока не принесли особого успеха. Однако в последние годы и тут забрезжил лучик надежды. В августе 2013 года швейцарские ученые под руководством Патрика Фреринга опубликовали весьма обнадеживающие результаты испытания вещества, меняющего характер работы фермента гамма-секретазы, который завершает отрезание наружной части молекулы АРР, образуя остаток Абета-42. Воздействовать на этот фермент пытались уже многие ученые, потому что именно после его работы возникают «вредные» отрезки Абета-42. Однако до сих пор эти попытки кончались неудачей. В 2010 году клинические испытания одного такого препарата пришлось прервать, потому что он полностью подавлял производство гамма-секретазы в нейронах, а это нарушало важные процессы в мозгу. Но теперь швейцарские исследователи сумели создать такое вещество, которое не подавляет гамма-секретазу совсем, а лишь меняет характер разрезания ею молекулы АРР — вместо вредного остатка Абета-42 она нарезает относительно безвредные остатки Абета-38. Интересно, что покажут клинические испытания этого лекарства.